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Die Stadt liegt an einer Bucht des Tyrrhenischen Meeres an der Nordküste Siziliens. Begrenzt wird die Bucht im Norden vom rund 600 Meter hohen Monte Pellegrino, im Osten vom Monte Catalfano.

Die Ebene zwischen den Bergen wird italienisch Conca d’oro („Goldenes Becken“) genannt, vermutlich wegen der Orangenhaine, die Palermo zur Zeit der arabischen Herrschaft umgaben. Heute dehnt sich das Stadtgebiet über fast die ganze Conca d’oro aus. Die Ebene gilt als sehr fruchtbar.

Palermo bildet eine Agglomeration und ist mit 659.433 Einwohnern (2009) in der Kernstadt und etwas über einer Million Einwohnern in der Metropolregion die größte Stadt Siziliens. Neben den innerstädtischen Quartieri und Mandamenti gehören folgende frazioni in den Randgebieten zur Stadt: Acqua dei Corsari, Altarello, Aquino, Arenella, Bandita, Boccadifalco, Brancaccio, Ciaculli, Mezzomonreale, Mondello, Pallavicino, Partanna, Pomara, Resuttana, San Lorenzo, Santuario di Santa Rosalia, Sferracavallo, Tommaso Natale, Vergine Maria, Villagrazia.

Palermo gehört zur „Regione Agraria n. 13 - Pianura Conca d’Oro“ und ist Mitglied der kommunalen Vereinigungen „Associazione Italiana Città Ciclabili“, „Associazione Nazionale Città del Pesce di Mare“ und „Associazione Città italiane per la mobilità sostenibile e lo sviluppo dei trasporti“.

Palermo ist in acht Stadtbezirke (circoscrizioni) eingeteilt, die ihrerseits wiederum in insgesamt 34 Stadtviertel (quartieri) unterteilt sind.